1952 yılında klorpomazinin psikiyatride kullanılmaya başlanmasıyla ilk adımını atan psikofarmakoloji son yıllarda gelişen teknolojik ilerlemeler ile beyin nörokimyasının ve görüntülemesinin daha iyi tanınmasını ve ilaçların etki mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasını sağlamış ve daha seçici ve daha az yan etkili ilaçların bulunmasıyla önem kazanmıştır. Farmakolojik tedaviyi psikiyatrinin tek tedavi şekli olarak benimsemek tedavide bütüncül yaklaşıma uygun değildir. Çocuk ve ergen psikiyatrisinde farmakolojik tedavi birçok klinisyen için ilk seçenek olmamakta ve psikoterapi, davranış tedavisi, bilişsel tedavi, aile tedavisi ve oyun tedavisi gibi birkaç yöntem birlikte kullanılmaktadır. Buna karşın çocuk ve ergen ruhsal bozukluklarının daha iyi tanınır olması ve farmakolojik tedaviler dışındaki tedavilerle bazı bozukluklarda düzelmenin sağlanmaması ilaçlara olan başvuruyu artırmıştır. Diğer tedavi yöntemlerinde olduğu gibi farmakolojik tedavide de uygulayıcıların iyi eğitim almalarına, çok araştırma yapmalarına, bilimsel kuramlar geliştirmelerine ve uygulama fırsatları bulmalarına ihtiyaç vardır. Çocuk ve ergen psikiyatrisinde kullanılmakta olan farmakolojik ajanlar, bunların erişkinlerdeki kullanımından elde edilen sonuçlara dayanılarak uygulanmaktadır. Yoksa, çocuklar ve ergenler için özel farmakolojik ajanlar mevcut değildir. Bilinmesi gereken çocuk ve ergenlerde kullanılan farmakolojik ajanların bazı farmakokinetik ve farmakodinamik farklılıklardır. Örneğin, psikofarmakolojik ilaçların emilimi çocuklarda erişkinlerden daha hızlı olabilir. İlaçların yağ dokusunda depolanması az olabilir. İlaçların plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük olabilir. İlaçların karaciğerde metabolize olması hızlı olabilir. Bu bölümde, çocuk psikiyatrisinde kullanılan ilaç tedavisindeki son gelişmeler psikotropik ilaçlar gruplandırılarak gözden geçirilecektir.
Antidepresanlar:
Trisiklik Antidepresanlar (TCA)
Kullanım alanı: Çocukluk ve ergenlik depresyonları, obsesif kompulsif bozukluk, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, davranım bozukluğu, özel öğrenme güçlükleri, enürezis, enkoprezis, mental retardasyon ve otizmde kendine zarar verici ve saldırgan davranışlar.
Kalp-damar sistemi üzerine yan etkisi: Çocuklarda ve ergenlerde TCA’ya başlamadan önce baseline EKG çekilmelidir. Her doz artımından ve kararlı duruma ulaştıktan sonra EKG izlemesi yapılmalıdır. 10 yaşından küçük çocuklarda PR intervali 0.18 sn, 10 yaşından büyük çocuklarda 0.20 sn’den büyükse TCA’nın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. QRS intervali 0.12 sn’den büyükse ya da baseline QRS intervalinden %50 daha fazla uzama varsa ilaç azaltılmalı ya da kesilmelidir. 10 yaşından küçük çocuklarda dinlenme durumunda iken kalp hızının 110 vuru/dk’dan, 10 yaşından büyük çocuklarda 100 vuru/dk’dan yüksek olması durumunda ilaç azaltılmalı ya da kesilmelidir. 10 yaşın altındaki çocuklarda dinlenme durumunda iken kan basıncının 140/90 mmHg’dan yüksek ya da sürekli 130/85 mmHg’den yüksek olması; 10 yaşından büyük çocuklarda 150/95 mmHg’dan yüksek ya da sürekli 140/85 mmHg’dan yüksek olması durumunda ilaç azaltılmalı ya da kesilmelidir.
Çocuk ve ergenlerde TCA’la depresyon tedavisine 1,5 mg/kg/gün ile başlanmalı ve her üç günde bir 1.0-1.5 mg/kg/gün artırılmalıdır. Etkin antidepresif doz 5 mg/kg/gündür. Küçük çocuklarda TCA dozunun 2 ya da 3’e bölünerek verilmesi ve plazma düzeyinin izlenmesi önerilir. İmipramin ya da amitriptilin için hedeflenen kan düzeyi 150 ng/ml’dir.
Trisiklik antidepresanlara cevap vermeyen çocuk ve ergenlerde farklı sınıftan iki antidepresanın birlikte kullanılması; lityum karbonat, psikostimulanlar, tiroid hormonu ve anksiyolitik ilaçların tedaviye eklenmesi yararlı olabilir.
Obsesif kompulsif bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde klomipraminin etkinliği gösterilmiştir. Bu etkinliğin değerlendirilmesi için 10-12 haftalık deneme önerilir. Obsesif kompulsif bozuklukta klomipraminin günlük dozu 250 mg’ı geçmemelidir. Daha yüksek dozlarda konvulsiyon olasılığı yüksektir. Klomipraminle tedavi edilen hastalarda tremor, ağız kuruluğu, yorgunluk ve halsizlik, başdönmesi, konstipasyon, taşikardi, terleme, uykuya başlamada güçlük, iştahsızlık, başağrısı, hipersalivasyon, karın ağrısı ve miksiyon güçlüğü görülebilir. Bu yan etkiler diğer trisiklik antidepresanların kullanılması sırasında da ortaya çıkabilir.
TCA’lar dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunda (DEHB) psikostimulanlara göre bazı avantajlara sahiptir. Bunlar şu şekilde özetlenebilir: TCA’lar 24 saat etkilidir; günde tek doz yeterli olabilmektedir. TCA’lar bağımlılık yapmaz. DEHB ile birlikte enurezis varsa bu bozukluk da düzelir. TCA’lar tiklere neden olmaz. TCA’lar daha az uyku sorununa neden olur. TCA’ların büyüme üzerine yan etkileri yoktur. DEHB olan okul çocuklarının yaklaşık %25’i psikostimulanlara yanıt vermez. DEHB’da en sık kullanılan TCA imipramindir. İmipramin tedavisine küçük dozlarla başlanmalı, 5 mg/kg/gün dozu aşılmamalıdır. Kardiotoksisite riski nedeniyle EKG izlemi gerekir.
DEHB ile komorbidite gösteren bozukluklar arasında davranım bozukluğu ve karşı gelme bozukluğu %50 oranlarındadır. Bu bozuklukların birlikte olduğu DEHB olgularında TCA’ların kullanılması olumlu sonuçlar verebilir.
Enürezis ve enkoprozis’de TCA’ların kullanılması genellikle tedavinin ilk aşaması değildir. Farmakolojik tedaviye başlamadan önce eğitimsel ve davranışsal tedaviler denenmelidir. Ancak bunların başarısız olduğu durumlarda TCA’lar kullanılabilir. Okul çağı çocukları için gece yatmadan önce verilen 10-25 mg gibi küçük doz TCA’lar, özellikle imipramin, yüzgüldürücü sonuçlar vermektedir. Gerektiğinde bu doz 2-3 katına kadar artırılabilir.
Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI)
Kullanım alanı: Çocukluk ve ergenlik depresyonu, obsesif kompulsif bozukluk, hiperaktivite, anksiyete ve panik bozuklukları, Tourette sendromu, trikotillomani, mental retardasyon, Prader-Willi sendromu, Lesch-Nyhan sendromu, enürezis, otizm.
Yan etkiler: TCA’ların kullanılması sırasında görülen antikolinerjik, antihistaminik, sedasyon, ağırlık artışı, EKG değişiklikleri gibi yan etkiler SSRI’ların kullanılması sırasında daha az görülür. Fluoksetinin sık görülen yan etkileri bulantı, başağrısı, irritabilite, uykusuzluk, ishal, iştahsızlık, baş dönmesi ve uyuklamadır. Çocuklarda fluoksetin ile yapılan çalışmalarda bu ilacın genellikle iyi tolore edildiği ve yan etkilerinin erişkinlerdekine benzediği bildirilmiştir. Fluoksetin ile tedavi sırasında çocuk ve ergenlerin bir bölümünde davranışlarda aktivasyon ve kontrol güçlüğü görülebilir. Çocuklarda dikkat edilmesi gereken fluoksetin tedavisine düşük dozla başlanması ve dozun aşamalı olarak artırılmasıdır. Sertralinin yan etkileri bulantı, baş ağrısı, ishal, ağız kuruluğu, uykusuzluk, uyumaya eğilim, başdönmesi, tremor ve yorgunluktur. Çocuk ve ergenlerde sertralinin yan etkilerinin erişkinlerdekine benzediği, mide ağrısı, ishal ve hafif sedasyonun en sık yan etkiler olduğu bildirilmiştir. Genel olarak sertralin iyi tolore edilmekte, özellikle gündüz ajitasyonu ve gece uykusuzluğu olanlara önerilmektedir. Paroksetinin yan etkileri bulantı, yorgunluk, ağız kuruluğu, güçsüzlük, konstipasyon, başdönmesi ve uykusuzluktur. Fluvoksaminin yan etkileri ise bulantı, uyumaya eğilim, güçsüzlük, başağrısı, ağız kuruluğu,uykusuzluk ve karın ağrısıdır. Fluvoksaminin yan etki profili klomipramin (en sedatif) ile fluoksetin (en aktive edici) arasındadır. Obsesif kompulsif bozukluğu olan çocuklarda fluvoksamin ile yapılmış sistematik bir çalışmada genellikle bu ilacın iyi tolere edildiği ve fluvoksaminin en sık görülen yan etkilerinin uykusuzluk, ajitasyon, hiperkinezi, uyumaya eğilim ve dispepsi olduğu bildirilmektedir.
Serotonin gerialımını inhibe etme güçlülükleri yönünden SSRI’lar yüksekten alçağa doğru sıralanırsa paroksetin, fluvoksamin ve fluoxetin şeklindedir. Klinik olarak yüksek güçlü olma ile antidepresif ve antiobsesyonel etkiler arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir. SSRI’lar serotonin için oldukça seçici olmalarına karşın yüksek dozlarda hepsi norepinefrin gerialımını ve daha az olarak da dopamin geri alımını inhibe ederler. SSRI’lar TCA’lardan farklı olarak kolinerjik, noradrenerjik ve histaminik reseptörlere düşük affinite gösterirler. Bu nedenle daha az yan etkileri, örneğin, antikolinerjik, postural hipotansiyon ve sedasyon yapma özellikleri vardır.
Fluoksetinin metaboliti norfluoksetindir ve en az ana bileşik kadar güçlü serotonin inhibitörüdür. Norfluoksetinin 15 güne kadar ulaşan yarı ömrü vardır. Fluoksetinin yarı ömrü de diğer SSRI’lar ile karşılaştırıldığında uzundur; 1 günden 4 güne kadar uzayabilir. Kararlı duruma ulaşmak için birkaç hafta gerekir. Fluoksetin kesildikten sonra 6-8 gün kadar sistemde kalır.
Paroksetinin metabolitleri serotonini ve monoamin gerialımını inhibe etmez. Ana bileşiğin yarı ömrü 24 saat olmakla birlikte kişiler arasında büyük değişkenlikler vardır. Yetişkinlerde kararlı duruma 7-14 günde ulaşır.
Sertralinin ana metaboliti desmetilsertralindir ve sertralinden 5-10 kez daha az güçlüdür. Sertralin kararlı duruma 7 günde ulaşır.
Fluvoksaminin metabolitlerinin aktif olmadığı bildirilmektedir. Fluvoksaminin yarı ömrü yaklaşık 12-24 saattir ve kararlı duruma 10 günde ulaşır.
SSRI’lar, özellikle fluoksetin ve sertralin MAOI’leri veya L-triptofan ile birlikte kullanıldığında ateş, myoklonus, konfüzyon, hipertermi, rijidite, takikardi, hipotansiyon, koma ve ölümle karakterize serotinin sendromu görülebilir. Bu nedenle hiçbir SSRI çocuk ve ergenlerde MAOI’leri veya L-triptofan ile birlikte kullanılmamalıdır.
Çocuk ve ergenlerde en sık kullanılan SSRI fluoksetindir. Küçük çocuklarda sabahları 5 mg olarak başlanmalı, 10-20 mg/gün’lük terapötik doza aşamalı olarak ulaşılmalıdır. Fluvoksamine 25 mg/gün dozunda başlanmalı ve iki doz şeklinde günde 50 mg kullanılmalıdır. Sözü edilen dozlar depresyon tedavisi için önerilmektedir. Obsesif kompulsif bozuklukta ise bu dozların 2-3 katına çıkılması gerekebilir.
Psikostimulanlar
Kullanım alanı: Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, özel öğrenme bozukluğu, tik bozukluğu.
Yan etkiler: Psikostimulanların en sık görülen yan etkileri günün geç saatlerinde verildiğinde uykuya başlamada güçlük, iştahsızlık, kilo kaybı, başağrısı, dinlenme sırasında kalp ritminde artış ve sistolik kan basıncında hafif yükselmedir. Bu yan etkilerin bir çoğu kısa sürelidir ve dozun azaltılması veya ilacın gün içinde uygun zamanlarda verilmesi ile ortadan kalkabilir.
Aşırı hareketlilik, kısa dikkat süresi ve yetersiz dürtü kontrolü ile karakterize olan DEHB’nda en etkili ilaçlar psikostimulanlardır. Metilfenidat, dekstroamfetamin ve pemolin bu grubun örnekleridir. ABD’de olduğu gibi, Türkiye’de de metilfenidat (MPH) DEHB’nun tedavisinde en sık kullanılan ilaç olmuştur. Psikostimulanlar katekolamin olmayan sempatomimetikler olarak adlandırılır. Psikostimulanların DEHB belirtilerini azaltması dopamin salınımına neden olmasına ve presinaptik uçlarda dopaminin gerialımını bloke etmesine bağlanmaktadır. MPH tabletleri hızla emilir ve kan-beyin engelini kolayca aşar. Plazmadaki doruk değerine 2 saatte, bu değerin yarısına ise (yarılanma ömrü) 3-4 saatte ulaşır. MPH plazma proteinlerine bağlanmadığından ve yağ dokusunda depolanmadığından hızlı metabolize edilir. MPH, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu olan çocukların tedavisinde kullanılan en güvenilir ilaçlardandır. MPH’nın etkisi ilk dozun verilmesinden 30 dakika sonra başlar. Standart sabah ve öğle dozları ile çocuklar okulda sakin saatler geçirmektedir. Çocuklarda “en az hatalı” davranışların görüldüğü “hedef doz” 0.3 mg/kg’ dan başlamaktadır. MPH’nın maksimum dozu günde 60 mg’dır.
Psikostimulanlar, DEHB ile komorbit olan bozuklukların tedavisinde diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Örneğin, DEHB+Major Depresyonda MPH+SSRI, DEHB+Anksiyetede MPH+Yüksek güçlü benzodiazepinler ve DEHB+Davranım bozukluğunda veya DEHB+Tik bozukluğunda MPH+Klonidin.
Klonidin
Kullanım alanı: Tik bozukluğu, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ve davranım bozukluğu.
Yan etkiler: Klonidinin en fazla görülen yan etkisi sedasyondur. Sedasyon genellikle hızlı doz artımında tedavinin başında ortaya çıkar ve birkaç hafta içinde hafifler. Klonidin kullanımı ile birlikte anksiyete ve irritabilitede artış gözlenebilir. Fakat bunlar da birkaç haftada kaybolur. Klonidin bazen kabızlığa yol açabilir. Bu yan etki zamanla kaybolmaz fakat yüksek fiberli diyet, bol sıvı alımı ve ekzersiz yapma ile kontrol edilebilir. Klonidin kullanımı sırasında ani ayağa kalkışlarda baş dönmesi olabilir. Klonidinin diğer yan etkileri arasında göz yaşında azalma ve gözlerde kurulur, ağızda kuruluk ve bulantı sayılabilir. Nadiren allerjik reaksiyonlar, depresyon, insomnia, kabuslar, idrar retansiyonu ve işitme hallüsinasyonları görülebilir.
Klonidin antihipertansif bir ilaçtır. Alfa-2 noradreneljik reseptörleri uyararak negatif geri bildirim yoluyla tirozin hidroksilaz salınımını durdurur. Bu enzim katekolamin sentezinde hız belirleyici bir enzimdir. Bu şekilde noradrenalin sentez ve salınımı yavaşlar.
Klonidin, DEHB’da psikostimulanlara alternatif bir ilaç olarak kullanılabilmektedir. DEHB olan çocukların tedavisinde klonidinin % 70 oranında etkili olduğu gösterilmiştir. Hiperaktivitenin azaltılmasında etkin olmasına karşın dikkat sorunu üzerine yeterince etkin değildir. DEHB ile davranım bozukluğu komorbit olduğunda klonidin tedavisi daha çok seçilmelidir.
DEHB’nda klonidin tedavisine başlamadan önce kan basıncı ve nabız değerleri kaydedilmelidir. 4-17 yaş grubu çocuk ve ergenlerde tedaviye 0.05 mg’lık dozla başlanmalı ve her üç günde bir 0.05 mg artırılarak günde 0.2 mg doza ulaşılmalıdır. Hastaların her kontrolünde kan basıncı ölçülmelidir. Klonidinin Tourette sendromu (TS) tedavisinde yararlı sonuçlar verdiği gösterilmiştir. TS’lu hastaların % 40-50’si klonidinden yararlanmakdır. TS’daki motor ve vokal belirtilerin azalmasına ilave olarak klonidin dikkat ile ilgili sorunların, karmaşık motor ve fonik belirtilerin de azalmasında etkin görülmektedir. Haloperidolden farklı olarak klonidinin etkisi daha yavaş ortaya çıkar. Tedavi dozu düzeyine yavaş çıkıldığı durumlarda yararlı etkinin görülebilmesi üç hafta veya daha uzun bir süreyi alabilir. Tikler azalmadan önce hastaların gerginliği azalmakta ve enerjilerinde artış olmaktadır.
Klonidin mide bağırsak kanalında hızlı emilir. En üst plazma konsantrasyonuna ağızdan alınmasından 3-4 saat sonra ulaşır. Yarılanma ömrü 12-16 saattir. Klonidin % 50’si idrarla değişmeden atılır, % 50’si karaciğerde metabolize olur.
Antipsikotikler
Kullanım alanı: Çocukluk ve ergenlik başlangıçlı şizofreni, otizm ve mental retardasyonda iletişim, hareket ve davranış bozuklukları , tik bozuklukları.
Yan etkileri: Tipik antipsikotik ilaçların yan etkileri
arkinsonizm, bradikinezi, distoni ve akatizi şeklinde motor yan etkiler; kayıtsızlık, duygulanımda küntlük, haz alamama, apati ve inisiyatifte azalma, enerji azalması, sosyal güdülenme kaybı, düşünme süreçlerinde yavaşlama, dikkat yoğunlaşmasında sorunlar, anksiyete, disfori; tardif diskinezi; nöroleptik malign sendrom.
Atipik antipsikotik ilaçların yan etkileri: Klozapin ile agranulositozis, risperidon ile sedasyon ve ortostatik hipotansiyon, olanzapin ile kilo artışı ve karaciğer enzimlerinde artış, zotepin ile sedasyon, konvulsif nöbetler ve karaciğer fonksiyon testlerinde artış, quetiapin ile karaciğer enzimlerinde artış, T4 düzeylerinde azalma ve geçici nötropeni, sertindol ile ejakulasyon hacminde azalma, kilo artışı ve QTc’de uzama.
Genel olarak kabul edilen görüş şizofrenik hastaların antipsikotik ilaçlarla tedavi edilmesidir. Antipsikotik ilaçlar ilk seçilecek ajanlar olmasına karşın antipsikotiklerin yan etkileri tedavi süresince aynı değildir. Akatizi, distoni, parkinsonizm ve diskinezi antipsikotik tedavi sırasında akut veya tardif şekillerde sık görülen klasik ekstrapiramidal sendromdur. Tedavinin başında akut ekstrapiramidal belirtiler (EPS) klinik tabloya egemenken uzun süreli tedavi sırasında beden ağırlığında artış ve cinsel fonksiyon bozukluğu klinik önemi olan sorunlar olur. EPS ortaya çıkaran standart antipsikotikler “tipik”, akut EPS ortaya çıkarma riski düşük olan klozapin, risperidon ve olanzapin gibi yeni ajanlar “atipik” olarak adlandırılmaktadır.
Tipik antipsikotik ilaçların mezolimbik ve mezokortikal sistemlerde antidopaminerjik etki sonucu şizofreni belirtilerini iyileştirdiği kabul edilmektedir. Buna göre orta beyinden limbik sistem ve kortekste temporal ve frontal loblara yayılan dopaminerjik (D2) postsinaptik reseptörlerin blokajı antipsikotik etkinin ortaya çıkmasından sorumludur. Haloperidol, klorpromazin, flufenazin, pimozid ve tioridazin gibi tipik antipsikotik ilaçlar şizofrenideki pozitif belirtileri (sanrı, varsanı, eksitasyon, saldırganlık, garip davranışlar, dezorganize düşünce ve enkoherans) iyileştirir. Pek çok çocuk ve ergen şizofren hastalarda haloperidol ya da flufenazinin 0.5-2 mg/gün ya da buna eşdeğer antipsikotik kullanımının yeterli olduğu görülmüştür. Düşük doz uygulaması çocuk ve gençlerin yaşam kalitesini, verimliliğini ve sosyabilitesini artırır. Tipik antipsikotik ilaçların en önemli kullanım alanı şizofreni olmakla birlikte tik bozukluklarında, özellikle Tourette sendromunda, kronik organik psizoklarda, otistik ve mental retardasyonlu çocukların süregen hareket ve davranış bozukluklarının azlatılmasında da kullanılmaktadır.
Klozapin tipik antipsikotiklerden daha az ekstrapiramidal belirtiler yapmaktadır. Klozapin ortaya çıkmış olan tardif diskinezinin kaybolmasını da sağlar. Klozapin daha az motor yan etkiler yapmasının yanında daha az ruhsal yan etkiler (asteni, indifferans, anhedoni, güdü ve inisiyatif kaybı, düşünme süreçlerinde yavaşlama ve yoğunlaşma zorluğu gibi) de ortaya çıkarır. Klozapinin en yaşamsal yan etkisi agranulositozistir. Diğer yan etkisi epileptik nöbetleri başlatmasıdır. Tipik antipsikotiklere dirençli hastalarda klozapin tedavisi bu hastalardaki intihar riskini belirgin şekilde azaltmaktadır. İntiharın azalması depresyonun ve ümitsizliğin iyileşmesi ile ilgilidir. Tipik antipisotiklerin etkinliğinin iyi olmasına karşın, pek çok hasta klinik olarak anlamlı bir iyileşme gösterememekte ve uzun dönemde kötü bir prognoz sergilenmektedir. Tüm hastaların % 20 ye varan bölümü tipik antipsikotiklere cevap vermemektedir. Ayrıca, bu hastaların başlangıçta tedaviye yanıt veren yaklaşık % 20-30 u idame tedavisine rağmen nüks gösterme eğilimindedir. Klozapin, bir atipik antipsikotik ilaç olarak, antipsikotiklere dirençli hastaların yüksek bir yüzdesinde daha iyi sonuçlar elde edilmesini sağlar. Bunlar içerisinde sosyal ve bilişsel işlevler ile yaşam kalitesi gibi boyutlar vardır. Tipik antipsikotikler şizofrenik hastaların yaklaşık % 60-70 inde pozitif belirtilerde ve dezorganizasyonda önemli ölçüde iyileşme sağlar ancak, hastaların % 25-50 sinin hastane tedavisinden sonraki altı ile oniki ay içerisinde tipik antipsikotik ilaçlara uyumunun azalacağı tahmin edilmektedir. Bu durum sonuçta nükse ve tekrar hastaneye yatmaya yol açar. Böyle bir durum tedaviye dirençtir. Klozapinin antipsikotiklere dirençli şizofrenik hastaların kısa ve uzun süreli tedavilerinde pozitif ve negatif belirtilerin azaltılmasında üstün olduğu bildirilmektedir. Emosyonel geri çekilmeyi, duygulanımdaki küntlüğü, psikomotor geriliği ve dezoryantasyonu anlamlı olarak düzeltmektedir. Klozapinin günlük ortalama dozu 300-450 mg dır. Merkezi sinir sistemi reseptörleri üzerinde antagonistik etkiye sahiptir. Nörofizyolojik ve biyokimyasal veriler, klozapinin striatal dopaminerjik yollardan çok mezolimbik yollar üzerinde seçici bir etkisi olduğunu ve bu özelliğinin onun atipik ekstrapiramidal yan etki profilinin altında yatan gerçek olabileceğini göstermektedir. Son zamanlarda elde edilen bilgiler klozapinin 5-HT2A ve D4 reseptörlerde antagonostik özellikleri olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca zayıf D2 blokajının olması bu avantajlara katkıda bulunan temel etmenlerden biridir. Klozapinin kendine özgü yan etki profili vardır. Tipik antipsikotiklere göre daha az EPS ortaya çıkar. Klozapin ile EPS ortaya çıktığında akatizi, tremor ve akinezi daha öncelikle görülürken, rijidite ve distoni hemen hemen hiç görülmemektedir. Klozapin tipik antipsikotiklerin aksine hiperprolaktinemi ve buna eşlik eden erkeklerde jinekomasti ve impotansa, kadınlarda ise galaktore ve amenoreye neden olmaz. Klozapin yüksek dozlarda verildiğinde bile serum prolaktin düzeylerinde yükselme yapmaz. Klozapin ile ilişkili granülositopeninin sıklığı % 2.8 dir. Agranülositoz ise % 0.6 kadardır. Bu risk tedavinin başlangıcındaki 18 haftalık sürede daha yüksektir ve olguların yaklaşık % 75 inde bu zaman içerisinde ortaya çıkar. Klozapinin konvulsif nöbetler, takikardi ve solunum zorlukları gibi diğer yan etkilerinin klinik olarak kontrol edilebilir oldukları kanıtlanmıştır. Sonuç olarak klozapin şizofreninin hem pozitif hem de negatif belirtilerini iyileştirir, bilişsel işlevlerde anlamlı ölçüde düzelmeye neden olur, intihar girişimlerine olan eğilimi azaltır, tipik antipsikotiklerde görülenden daha az EPS ortaya çıkarır, agranülostoz riski düzenli kan sayımları ile önlenebilir, yaşam kalitesini ve kişiler arası ilişkileri iyileştirir.
Atipik antipsikotiklerin ekstrapiramidal sisteme etkilerinin olmaması veya az olması, prolaktin düzeylerini etkilememesi, negatif belirtiler üzerine etkin olması, tardif diskinezi yapmaması ve uzun süre kullanılabilmesi avantajlarıdır. Klozapin, risperidon ve olanzapin gibi atipik antipsikotikler tipik antipsikotiklere göre farklı farmakolojik profiller gösterir. Atipik antipsikotikler etkilerini dopaminerjik ve serotonerjik reseptörler üzerinden yaparlar. Atipik antipsikotikler tipik antipsikotiklere oranla 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörleri üzerine daha fazla etkilidir.
Risperidon güçlü antiserotonerjik, antidopaminerjik ve antiadrenerjik etkileri olan bir benzisokzazol türevidir. Risperidon dopamin D2 reseptörlerinden ziyade güçlü serotonin 5 HT2 blokajı yapması ve antikolinerjik aktivitesi olmaması nedeniyle atipik antipsikotiklerin birçok farmakolojik etkisine sahiptir. Eliminasyon yarı ömrü 3.2-24 saat arasındadır ve metaboliti 9-hidroksi risperidon, farmakolojik olarak ana bileşik kadar aktifdir. Risperidonun 1-6 mg/günlük dozları birçok şizofrenik çocuk ve ergende etkilidir ve tolere edilebilir. Çocukluk ve ergenlik başlangıçlı şizofrenide, otizimdeki ekolali ve stereotipik konuşma ve davranışlarda ve mental retardasyonlu çocukların kendilerine ve çevrelerine yönelik davranış bozukluğu sorunlarında 0.02-0.06 mg/kg lık günlük dozları belirtilerin azalmasında etkindir. Risperidon ile yapılan çalışmalarda bu ilacın antipsikotik etkinliği plasebodan daha iyi, haloperidole ise eşdeğer bulunmuştur. Risperidon haloperidonden daha az EPS’ye neden olmaktadır. Risperidon, pozitif ve negatif belirtilerin birarada bulunduğu akut hastalarda negatif belirtiler üzerinde de etkilidir. Sedasyon ve ortostatik hipotansiyon risperidon tedavisinin ilk günlerinde görülmesi olası yan etkilerdir.
Olanzapin kimyasal yapı ve farmakolojik profil açısından klozapine benzer. Olanzapinin atipik bir farmakolojik profili olduğu gösterilmiştir. Olanzapinin plazma yarılanma ömrü 30 saat civarındadır. Günlük 5-20 mg arası dozlarda kullanılmaktadır. Risperidon gibi olanzapin de primer negatif belirtiler üzerinde etkilidir. EPS plasebo ile kıyaslanabilir oranlardadır ve diğer güçlü antiserotonerjik antipsikotiklerde olduğu gibi olanzapin ile kilo alımı ortaya çıkabilir. Olanzapin karaciğer enzimlerinde artış yapabilir. Lokositleri etkilemez.
Diğer atipik antipsikotikler zotepin, quatiapin, sertindol ve ziprasidondur. Zotepin bir dibenzotiepindir ve serotonerjik, dopaminerjik, histaminerjik ve noradrenerjik reseptörleri bloke eder. Aynı zamanda güçlü bir noradrenalin gerialım inhibitördür. Kararlı plazma konsantrasyonlarına 3-4 gün sonra ulaşır. Günlük dozu 75-450 mg arasındadır. Haloperidol ile kıyaslandığında zotepin daha düşük EPS riski taşımaktadır. Açık çalışmalar negatif belirtiler ve major depresyon üzerindeki etkinliğine dikkat çekmektedir. Şimdiye kadar zotepin ile ortaya çıkan herhangi bir tardif diskinezi olgusu bildirilmemiştir. Doza bağlı yan etkileri arasında sedasyon, konvulsif nöbetler ve karaciğer fonksiyon testlerinde geçici artış olabilir. Lökositler üzerinde bildirilen ciddi bir etkisi yoktur.
Quetiapin de bir dibenzotiazepin türevidir. Yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Herhangi bir aktif metaboliti yoktur. Yarılanma ömrünün kısa olmasına karşın positron emisyon tomografisi (PET) çalışmalarından elde edilen veriler günde iki defa kullanımının yeterli olduğunu göstermektedir. Diğer atipik antipsikotiklerde olduğu gibi quetiapinin de D2 reseptörlerine oranla 5-HT2A reseptörlerine olan afinitesi daha yüksektir. Muskarinik kolinerjik reseptörlere belirgin bir afinitesi yoktur. Quetiapin ile ortaya çıkan EPS oranı düşüktür. Ancak, negatif belirtiler üzerindeki etkisi diğer atipik antipsikotiklerden daha azdır. Yan etki profilinde karaciğer enzim artışları, serbest tiroksin T4 düzeylerinde azalma ve geçici nötropeni bulunmaktadır.
Sertindol, 5-HT2A, D2 ve alfa 1-adrenoreseptörlere afinitesi yüksek ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık üç gün olan atipik bir antipsikotiktir. Plaseboya üstünlüğü ve haloperidol gibi tipik antipsikotik ilaçlara eşit etkinliği gösterilmiştir. Düşük EPS riski taşır. Nadir yan etkilerinden biri güçlü antiadrenerjik etkisi ile açıklanabilecek ejakülasyon hacminde azalmadır. Sertindol de EKG’de QTc’yi uzatır ve kilo artışına neden olur.
Ziprasidon oldukça yeni bir ilaç olup 5 HT2/D2 reseptör antagonistidir. Ziprasidonun günlük 120 mg lık dozu plasebodan üstün bulunmuştur.
Anksiyolitikler
Son yıllarda, çocuk ve ergenlerdeki anksiyete bozukluklarının tedavisinde ilaç kullanımında belirgin bir artış görülmektedir. Ancak, anksiyete ile birlikte depresyon ve dikkat eksikliği ve hiperaktivite eşzamanlı bozukluklar olarak da ortaya çıkabilir. Böyle durumlarda anksiyeteye eşlik eden bozukluklardaki hedef belirtiler saptanarak tedavide antidepresanlara veya psikostimulanlara yer verilmelidir.
Kullanım alanı: Fobik bozukluk, ayrılma anksiyetesi bozukluğu, aşırı anksiyete bozukluğu, panik bozukluğu, posttravmatik stres bozukluğu ve obsesif kompulsif bozukluk gibi anksiyete bozuklukları.
Yan etkileri: Antihistaminik ilaçların antikolinerjik yan etkisi, aşırı yorgunluk yapması ve bazı hastalarda konvulsif nöbeti ortaya çıkarıcı yan etkileri vardır. Antikolinerjik özellikleri nedeniyle astımı olan çocuklarda nefes alma güçlüğü yapabilir.
Benzodiazepinler aşırı sedasyon, sersemlik, dengesiz yürüme, konuşmada tutukluk, çift görme, titreme, bazen istenilenin tam tersi olan aşırı uyarılma durumu gibi tepkiler ve fiziksel bağımlılık yapabilir.
Antidepresanlarla ilgili yan etkilerden önceki bölümde söz edilmiştir.
Difenhidramin ve hidroksizin gibi antihistaminik ilaçlar sık kullanılanlardır. Bu ilaçlar anksiyolitik etki göstermeden önce uyku verirler. Tedaviye en az dozla başlanması ve dereceli olarak artırılması önerilir. Örneğin, 25 mg gibi küçük dozla tedaviye başlanıp günde 50-75 mg a kadar artırılabilir. Günlük doz difenhidramin için 300 mg dan, hidroksizin için 100 mg dan fazla olmamalıdır. Bebeklerde ve küçük çocuklarda yüksek dozların hallusinasyonlara, konvulsiyonlara ve ölüme neden olabileceği hatırlanmalıdır.
Benzodiazepinlerin olumlu etkileri çocuk ve ergenlerde erişkinlerdeki kadar kesin değildir. Anksiyolitik etkilerini beyinin neokorteks ve limbik bölgelerinde bulunan GABA sistemini etkileyerek gösterir. Ayrıca, beyinde serotonin aktivitesini yavaşlatarak da etki gösterdiği düşünülmektedir. Yarı ömrü kısa olan oksazepam gibi benzodiazepinler uykunun başlamasında sorunu olanlar için seçilebilir. Yarı ömrü orta uzunlukta olan alprozolam ve lorazepam da insomniada ve anksiyolotik etki istenilen durumlarda kullanılabilir. Yarı ömrü uzun olan diazepam ve klordiazepoksid gibi ilaçlar uzun süreli anksiyolotik etki istendiği durumlarda etkilidir.
Yarı ömrü 5.7-10 saat olan oksazepamın çocuk dozu belirlenmemiştir. Ergenlerdeki günlük dozu 30-90 mg dır. Yarı ömrü 12-18 saat kadar olan alprozolam ile lorazepamın kullanılması da çocuklarda onaylanmamıştır. Ancak bazı klinisyenler bu ilaçların çocuklarda kullanılabileceğini ileri sürmektedirler. Örneğin, alprozolam günde 0.375-l.5 mg, lorazepam günde 1-6 mg eşit bölünmüş dozlarda kullanılmaktadır. Yarı ömrü 30-60 saat olan diazepam çocuklarda günde 3-10 mg, yarı ömrü 24-48 saat olan klordiazepoksid günde 5-30 mg kullanılabilir.
Antidepresanların anksiyete bozukluklarında kullanılması üzerindeki çalışmalar daha çok TCA’lar üzerinde yoğunlaşmıştır. Son yıllarda SSRI’larla yapılan çalışmalara da rastlanılmaktadır. Örneğin, ayrılma anksiyetesi olan çocuklarda imipramin depresyon tedavisi dozunda kullanıldığında % 80 etkin bulunmuştur. Böyle durumlarda imipramin ile alprozolamın birlikte kullanılması da düşünülebilir.
Benzodiazepin olmayan, azopiron olarak sınıflandırılan buspiron da anksiyete giderici bir ajan olarak çocuk psikiyatrisinde kullanılmaktadır. Yarı ömrü 2-3 saat olan buspiron bölünmüş dozlar şeklinde günde 7.5-30 mg kullanıldığında aşırı anksiyete, fobik anksiyete ve uykusuzluk belirtilerinde düzelmeler yapmaktadır. Buspiron fiziksel ve psikolojik bağımlılık yapmadığından kullanılması güvenilir bir ilaç olarak görülmektedir. Ancak tedavi edici etkisinin ortaya çıkması için on-onbeş gün beklemek gerekir. Buspiron MAOI’leri ile birlikte kullanılmamalıdır. En önemli yan etkileri sersemlik, baş dönmesi, bulantı, baş ağrısı ve uykusuzluktur.
Propranolol yarı ömrü 4-6 saat olan beta bloke edici bir ajandır. Özellikle uyku bozukluklarının anksiyete ile birlikte olduğu durumlarda yararlı olabilir. Çocuklardaki günlük dozu 30-60 mg dır.
Duygudurum düzenleyicileri
Çocuk ve ergenlerin iki uçlu duygulanım bozukluklarında en etkili ve yararlı ilaç lityumdur. Erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da lityum tuzları bir iki hafta içinde manik belirtileri yatıştırır. Lityumun manik ve depresif nöbetlerin ortaya çıkışını ya da sıklık ve şiddetini önlemek amacıyla uzun süre kullanılması da olasıdır. Lityum tedavisinde kan düzeyi 1.5mEq/L’yi geçmemelidir. Lityum tedavisinin etkili olmadığı ya da yan etkilerinin fazla olduğu durumlarda karbamazepin veya valproik asit de kullanılabilir.
Sözcük Dağarcığı Blok Dizayn